2017年6月7日/生物谷BIOON/---心臟病仍然是全世界的一個主要的死亡原因，但是一旦心臟組織遭受損傷，迄今為止為數不多的可用的治療方法在大多數時候仍然不能夠取得成功。哺乳動物心臟實際上能夠再生和修復損傷，但是這種能力只能持續到出生的時候。在此之后，這種能力似乎永久地消失了。如今，在一項新的研究中，來自以色列魏茨曼科學研究所等研究機構的研究人員發現新生心臟中的一種蛋白分子似乎控制這種再生過程。當被注射到遭受心臟病發作的成年小鼠心臟中時，這種被稱作聚集蛋白（Agrin）的分子似乎“開啟”這種再生過程，能夠修復受損的心肌。這些發現為恢復受損的心臟功能指明一種新的研究方向。相關研究結果于2017年6月5日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“The extracellular matrix protein Agrin promotes heart regeneration in mice”。論文通信作者為魏茨曼科學研究所分子細胞生物學系的Eldad Tzahor教授。論文第一作者為Tzahor實驗室博士生Elad Bassat。

Tzahor解釋道，在人遭受心臟病發作后，這種心臟愈合過程是漫長的和效率低下的。一旦遭受損傷，心肌細胞就被瘢痕組織替換掉，然而瘢痕組織不能夠收縮，因而不能夠參與泵血。這接著對剩余的心肌組織產生進一步的壓力，最終導致心力衰竭。

成年時的心臟再生僅存在于其他的一些脊椎動物中。比如，魚能夠高效地再生受損的心臟。在進化樹上與人親緣關系更近的小鼠在出生時也具有這種能力，但是在出生1周后就喪失了。這一周的時間給Tzahor和他的團隊提供一個時間窗口來探究促進心臟再生的線索。

外部環境

Tzahor和Bassat認為這個秘密的一部分可能存在于心肌細胞的外部環境，即被稱作胞外基質（extracellular matrix, ECM）的周圍支持性組織。很多細胞間信息是通過ECM進行傳遞的，不過其他的信息儲存在它的纖維結構內。因此，Tzahor團隊開始利用來自新生小鼠和一周大的小鼠的ECM開展實驗：清除掉ECM中的細胞，僅留下周圍的基質材料，然后觀察當加入少量ECM到體外培養的心肌細胞中時，會發生什么。他們發現更年輕的ECM而不是較老的ECM觸發心肌細胞增殖。

在對ECM中的蛋白進行一番篩選后，Tzahor團隊鑒定出幾種調節這種反應的候選分子，其中之一就是Agrin。已知Agrin在其他組織（特別是神經肌肉接頭）中發揮著作用。在神經肌肉接頭中，它協助調節信號由神經組織傳遞到肌肉中。在小鼠心臟中，Agrin水平會在出生后頭七天內下降，這提示著它可能也在心臟再生中發揮著作用。他們隨后將Agrin加入到體外培養的心肌細胞中，注意到它導致這些細胞發生分裂。

接著，Tzahor團隊在心臟損傷模式小鼠體內測試了Agrin，以便驗證它是否能夠逆轉這種損傷。確實，他們發現在注射一次Agrin后，小鼠受損的心臟幾乎完全愈合和完全恢復功能，不過令他們吃驚的是，這種治療花費了一月多的時間才在心臟功能和再生上發揮它的全部效果。不過，在這種恢復期結束時，小鼠心臟中的瘢痕組織顯著下降，被活的心肌組織替代，從而恢復心臟的泵血功能。

連鎖反應

Tzahor猜測除了導致一定程度的心肌細胞直接再生之外，Agrin在某種程度上影響身體對心臟病發作作出的炎性反應和免疫反應，而且還影響參與抑制心臟纖維化或者說瘢痕組織形成的分子通路。這種瘢痕組織形成會導致心力衰竭。然而，這種恢復過程的持續時間仍然是個秘密，這是因為在注射后的幾天內，Agrin本身就會在體內消失。他說，“明顯地，這種分子引發一連串事件發生。我們發現它附著到心肌細胞表面上的一種之前未被研究的受體上，而且這種結合讓這些細胞返回到一種略微不那么成熟的狀態（更接近于胚胎時的狀態），釋放可能啟動細胞分裂的信號。”利用經過基因改造在心臟中缺乏Agrin的小鼠開展的實驗進一步支持這種觀點：在Agrin缺乏時，新生小鼠在遭受損傷后不能夠恰當地再生心臟組織。Tzahor補充道，鑒于這些小鼠在缺乏Agrin的其他功能下不能夠存活，這是一項充滿技術挑戰的實驗。

Tzahor團隊隨后證實Agrin在體外培養的人心肌細胞中發揮著類似的影響。如今，他們正在努力精確地理解從注射Agrin到心臟全部功能恢復這段時間發生了什么。此外，Tzahor團隊的成員與慕尼黑工業大學的Kupatt教授合作在德國以較大的動物為研究對象開展臨床前研究以便確定Agrin對心臟修復的影響。

除此之前，這些研究發現突出表明ECM在指導心臟生長和促進心臟再生中發揮作用，而且這一認識可能有助設計進一步的生物醫學研究。（生物谷 Bioon.com）



原始出處：

Elad Bassat, Yara Eid Mutlak, Alex Genzelinakh et al. The extracellular matrix protein Agrin promotes heart regeneration in mice. Nature, Published online 05 June 2017, doi:10.1038/nature22978